Ma Cà Rồng Nguyên Thủy (Phần 5) đưa người xem trở lại thành phố New Orleans, nơi Klaus Mikaelson nhận được tin tức về một thế lực siêu nhiên đang đe dọa đến quyền lực của hắn. Klaus quay về nơi đây và gặp lại Marcel, đệ tử xảo quyệt của mình, người đã trở thành trùm ma cà rồng và kiểm soát cả ma cà rồng lẫn người dân trong thành phố.
Elijah theo Klaus về New Orleans, mong muốn giúp em trai mình hối cải. Tại đây, họ gặp Hayley, một cô người sói đang tìm kiếm manh mối về dòng tộc của mình, nhưng bị rơi vào tay của phù thủy quyền năng Sophie. Căng thẳng bắt đầu dâng cao khi những luật lệ mà Marcel đưa ra có nguy cơ bị phá vỡ.
Klaus quyết tâm tìm hiểu lý do tại sao Marcel lại có được mọi thứ đáng lý ra phải là của hắn. Trong khi chờ đợi em gái Rebekah có thể rời Mystic Falls để gặp lại gia đình, Klaus và Elijah buộc phải lập liên minh với phù thủy địa phương để đảm bảo New Orleans một lần nữa sẽ nằm dưới quyền cai trị của Những Ma Cà Rồng Nguyên Thủy. Cuộc chơi quyền lực và âm mưu bắt đầu leo thang, hứa hẹn những tình huống đầy bất ngờ và kịch tính.